山中因子逆转细胞衰老与表观遗传重编程无关
admin 08 / 02 / 2021

2020年12月3日,哈佛大学医学院David Sinclair团队的吕垣澄博士(一作)与何志刚及Bruce Ksander等团队合作在Nature上发表了题为Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision的封面文章[1]。该研究利用基因治疗诱导神经节细胞重编程,恢复年轻的表观遗传信息,从而使得视神经能在损伤后再生,并逆转青光眼和衰老造成的视力下降。

吕垣澄博士通过大量的摸索,发现四个因子中的c-Myc是造成动物死亡和畸胎瘤的主要原因,而只使用Oct4, Sox2, Klf4(OSK)这三个转录因子,不但可以逆转衰老和防止细胞脱分化,还能巧妙规避造成畸胎瘤的可能。通过腺相关病毒载体递送这三个基因到肝脏或视网膜后,研究小组进行了长达一年半的观察,确实没有发现任何安全隐患。OSK表达5天之后,就让mRNA谱变得年轻化了。

近年来,表观遗传学改变被认为是机体衰老的一个重要原因,因为它会导致基因表达模式被破坏,据此,DNA甲基化模式随时间的变化被认为是机体“衰老时钟”的基础[2]。笔者认为山中因子逆转衰老并非是因为表观遗传重编程造成的,而是端粒长度的重置,因为那些甲基化和脸上的皱纹一样,是标记,是果不是因。依据包括:(1)因为转分化也涉及到表观遗传重编程,但转分化无法逆转衰老;(2)实验显示在重编程过程中,细胞生理状态的年轻化发生在表观遗传特征的年轻化之前,这一发现颠覆了此前重编程优先改变表观遗传因素的认识[3];(3)所谓的表观遗传重编程,就是DNA甲基化模式的改变,而DNA甲基化模式的改变通常是不稳定的具有快速和高度可塑性的,因为吃糖,运动或细菌感染也会造成DNA甲基化模式的改变,如果停止运动,甲基化模式又会回复之前状态。而衰老是稳定的持续几十年缓慢的渐进性的变化,根本无法用表观遗传来阐释。

综上所述,笔者认为表观遗传是受DNA水平调控的,因为DNA是最稳定的。由于衰老也是一种渐进性的变化,就些控制表观遗传变化的DNA也要会变化,而只有多拷贝的重复DNA才会变化,据此惟一的候选者只能选择如端粒这种DNA,即不同长度的端粒DNA会有不同的甲基化模式,从而有不同的基因表达谱[4-5]。因此,染色体末端的那根端粒的长度,其实是一种衰老改变人体基因表达谱的指挥棒。衰老对人体最直接的影响之一,就是引发海量基因的表达变化,有数据指出[6-7],在这些衰老引起的基因表达变化中,有近千种是通过端粒长度进行介导的。

原创:黄必录

【参考文献】

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-020-2975-4

[2]Horvath S. DNA methylation age of human tissues and cell types[J]. Genome biology, 2013, 14(10): 3156.

[3]https://science.sciencemag.org/content/369/6509

[4]黄必录. 衰老的生命周期程序驱动学说[J].中国老年病杂志, 2011, 8(3):167-185.

[5] 黄必录. 个体衰老与干细胞应用 颠覆传统理论, 揭示衰老原因[C]. 中国老年学学会衰老与抗衰老科学委员会, 第二届全国衰老与抗衰老学术大会论文集. 2009:112-115.

[6]Zhang, Weiqi, et al. The Ageing Epigenome and Its Rejuvenation[J]. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2020,21(3):137–150.

doi:10.1038/s41580-019-0204-5.

[7]K. Demanelis et al.The impact of sex on gene expression across human tissues[J].Science,2020, 369,eaaz6876.

DOI:10.1126/science.aaz6876

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