细胞衰老端粒只负责一半
admin 19 / 02 / 2021

端粒研究了几十年,为何没能有效延长寿命?就是因为导致细胞衰老或Haiflick极限(海弗利克极限)的原因,端粒只负责一半,还有另一半。现在终于找到了另一半。返老还童的障碍终于扫除了,有兴趣可以到知网下载。

Bodnar 等将人端拉酶催化亚单位cDNA转染人视网膜色素上皮细胞或成纤维细胞后,衰老速率减慢,体外倍增代数延长了约20代。所以,人类体细胞引入端粒酶似能“延年益寿”,但不能使细胞长生不老。Kiyone等报道,使人上皮细胞永生化,既要引入端粒酶,还要使Rb和p16INK4等抑癌基因失活。可见有端粒酶活性只是人类体细胞长生不老的条件之一,如使其永生化,还应辅以其他条件(端粒酶的医学应用前景与局限性,童坦君,张宗玉,中华医学杂志,2003)。

端粒酶敲除小鼠能生儿育女1至2代,但到第三代就因为端粒耗竭而无法生殖;小鼠细胞进入衰老时端粒很长,但只能再分裂约10次;导入端粒酶的细胞,能继续分裂的几次到一二十次的细胞,DNA甲基化水平依然持续下降。SV40感染的人成纤维细胞细胞,端粒酶激活,其DNA甲基化水平得到维持,但端粒不断变短;叙利亚地鼠成纤维细胞端粒缩短到一定程度,端粒酶激活,DNA甲基化水平依然持续下降,这几个例子也暗示了端粒缩短并非是导致细胞衰老的唯一原因[[美]丹尼尔 R.马沙克,[英]理查德 L.甘德,[美]大卫.戈特利布.干细胞生物学[M].刘景生,张均田等译,化学工业出版社,2004,87-91.]。

细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控假说认为,导致细胞衰老或Haiflick极限的根本原因是端粒DNA和核糖体DNA总拷贝数决定的,也就是说,在一个衰老的细胞中,端粒不缩短,核糖体DNA的拷贝数必会进一步减少,反之亦然。例如,有一种寿命很长的蝙蝠,端粒缩短不明显,但它体细胞衰老过程核糖体DNA的拷贝数必会不断丢失。人成年到老年的心肌细胞端粒缩短也不明显,但核糖体DNA的拷贝数必会不断丢失。人成纤维细胞在传代过程,核糖体DNA拷贝数几乎不变或略有增加,但端粒必会不断缩短。小鼠骨髓细胞核糖体DNA拷贝数几乎不变或略有增加,但端粒必会不断缩短。

如果将不能再传代的人成纤维细胞或小鼠骨髓细胞端粒延长,又会再传代,但传代次数是有限的,即使保持端粒不缩短,也会停止传代并死亡,例如,2015年,斯坦福大学的科学家将经化学修饰过的人端粒酶信使核糖核酸(hTERT mRNA)递送到成纤维细胞和成肌细胞瞬间延伸端粒,即使多次延伸端粒,保持恒定的较长的端粒,最多只能分别再传代28次和3.4次,然后成纤维细胞和成肌细胞就会死亡。按照《细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控假说》认为,这些人为保持长端粒的成纤维细胞不能继续分裂的原因,是核糖体DNA拷贝数减少到了一定水平。-原创:黄必录

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