19 / 02 / 2021

端粒研究了几十年,为何没能有效延长寿命?就是因为导致细胞衰老或Haiflick极限(海弗利克极限)的原因,端粒只负责一半,还有另一半。现在终于找到了另一半。返老还童的障碍终于扫除了,有兴趣可以到知网下载。

Bodnar 等将人端拉酶催化亚单位cDNA转染人视网膜色素上皮细胞或成纤维细胞后,衰老速率减慢,体外倍增代数延长了约20代。所以,人类体细胞引入端粒酶似能“延年益寿”,但不能使细胞长生不老。Kiyone等报道,使人上皮细胞永生化,既要引入端粒酶,还要使Rb和p16INK4等抑癌基因失活。可见有端粒酶活性只是人类体细胞长生不老的条件之一,如使其永生化,还应辅以其他条件(端粒酶的医学应用前景与局限性,童坦君,张宗玉,中华医学杂志,2003)。

端粒酶敲除小鼠能生儿育女1至2代,但到第三代就因为端粒耗竭而无法生殖;小鼠细胞进入衰老时端粒很长,但只能再分裂约10次;导入端粒酶的细胞,能继续分裂的几次到一二十次的细胞,DNA甲基化水平依然持续下降。SV40感染的人成纤维细胞细胞,端粒酶激活,其DNA甲基化水平得到维持,但端粒不断变短;叙利亚地鼠成纤维细胞端粒缩短到一定程度,端粒酶激活,DNA甲基化水平依然持续下降,这几个例子也暗示了端粒缩短并非是导致细胞衰老的唯一原因[[美]丹尼尔 R.马沙克,[英]理查德 L.甘德,[美]大卫.戈特利布.干细胞生物学[M].刘景生,张均田等译,化学工业出版社,2004,87-91.]。

细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控假说认为,导致细胞衰老或Haiflick极限的根本原因是端粒DNA和核糖体DNA总拷贝数决定的,也就是说,在一个衰老的细胞中,端粒不缩短,核糖体DNA的拷贝数必会进一步减少,反之亦然。例如,有一种寿命很长的蝙蝠,端粒缩短不明显,但它体细胞衰老过程核糖体DNA的拷贝数必会不断丢失。人成年到老年的心肌细胞端粒缩短也不明显,但核糖体DNA的拷贝数必会不断丢失。人成纤维细胞在传代过程,核糖体DNA拷贝数几乎不变或略有增加,但端粒必会不断缩短。小鼠骨髓细胞核糖体DNA拷贝数几乎不变或略有增加,但端粒必会不断缩短。

如果将不能再传代的人成纤维细胞或小鼠骨髓细胞端粒延长,又会再传代,但传代次数是有限的,即使保持端粒不缩短,也会停止传代并死亡,例如,2015年,斯坦福大学的科学家将经化学修饰过的人端粒酶信使核糖核酸(hTERT mRNA)递送到成纤维细胞和成肌细胞瞬间延伸端粒,即使多次延伸端粒,保持恒定的较长的端粒,最多只能分别再传代28次和3.4次,然后成纤维细胞和成肌细胞就会死亡。按照《细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控假说》认为,这些人为保持长端粒的成纤维细胞不能继续分裂的原因,是核糖体DNA拷贝数减少到了一定水平。-原创:黄必录

08 / 02 / 2021

导致个体衰老死亡的原因是什么?已有超过300种衰老假说(Medvedev,1990)。本文系统地回答这个千古难题,让众说纷纭的征服衰老方案变的明确,少走弯路,以便集中财力物力去攻克难题,并最终实现人类返老还童的梦想。

组成个体的体细胞可分为:

1、成体干细胞:可自我复制和分化成组织器官中的各种功能细胞。

2、功能细胞:功能细胞分3种,(1)容易磨损脱落的皮肤的表层细胞和肠道粘膜的表层细胞,血液中的各种短命的血液细胞,大脑中的长寿命的神经元,等等等等;(2)肝细,肝细胞比较特殊,需要更新时能靠自我复制来完成,因此,肝细胞的身份即是干细胞也是功能细胞;(3)心肌细胞,心肌细胞属于长寿命几乎很少或不会更新的功能细胞。

导致个体衰老的原因包括:

1、成体干细胞本身会衰老,由衰老的成干细胞分化补充的功能细胞也是衰老的,从而导致整个组织器官的功能衰退和紊乱。

2、心肌细胞这种不会更新的终末分化细胞本身会逐渐衰老,因此,即使个体中的其它组织器官好好的,个体照样会在预定时间内死亡。

3、肝脏中的肝细胞虽然会自我更新,但肝细胞本身会逐渐衰老掉,因此,即使个体中的其它组织器官好好的,个体照样会在预定时间内死亡。

问:如何定义细胞衰老?

答:细胞衰老过程就是细胞的生命活力的退化和功能改变过程,而生命活力退化与总基因转录活性逐渐下降有关,功能改变与少数基因转录活性上升有关。更详细的说,管家基因(house-keeping genes)的启动子DNA甲基化水平上升和少数基因甲基化水平下降是细胞生命活力退化与改变的原因。管家基因是指所有细胞中均要表达的一类基因,其产物是对维持细胞基本生命活动所必需的,例如线粒体呼吸链相关的各种基因,因此,管家基因表达水平的不断下降就会导致细胞无法维持生命活动直到死亡。而少数基因如淀粉样蛋白基因表达上升并在细胞中沉积淀粉样蛋白也会导致细胞死亡。

问:细胞衰老为什么会导致个体衰老?

答:根本原因是衰老的细胞基因表达效率下降和表达谱发生了改变,例如,年轻人的肝细胞会合成白蛋白,而老年人的肝细胞白蛋白基因逐渐关闭了,转而高表达衰老标志蛋白2(senescence marker protein 2),由于白蛋白是血浆中重要蛋白质,参与维持许多重要的正常的生化生理过程,因此,白蛋白的减少到一定程度,就会结束个体的生命,根据血浆中白蛋白水平可以预测个体的寿命。

目前较好的理论认为,细胞基因表达谱增的龄性或复制性的改变的驱动力是由端粒缩短等介导的,或者说,不同长度的端粒就有不同的基因表达谱,因此,随着端粒不断缩短,就会发生基因的程序化表达,才能发生个体的发育、成熟和衰老生。

问:细胞衰老是因为细胞自噬功能下降造成的吗?

答:不是,因为增强细胞自噬水平并不能使细胞停止衰老。因此,自噬水平的高低只是众多影响细胞衰老速度的因素之一,自噬只是通过清除细胞中代谢残渣和突变的线粒体而让细胞保持更健康的完成由端粒缩短主导的细胞衰老。

问:个体衰老是因为组织器官中的细胞更新变慢造成的吗?

答:不是,因为心肌很少更新,反而心脏老的非常慢,雷帕霉素会抑制皮肤和粘膜细胞更新,反而会延长个体寿命。

问:成体干细胞数量减少会导致组织器官衰老吗?

答:如果某组织器官中的成体干细胞完全消失的话,这个组织器官不是衰老了,而是直接萎缩消失。如人体中的松果体腺在青春期就发生了钙化,究其的原因可能就是松果体组织中的干细胞因衰老导致凋亡或过度分化而消失殆尽导致的。衰老导致白发也是毛囊中黑色素干细胞的消失造成的。当然,如果是少白头,毛囊中的黑色素干细胞并不是因为衰老而消失的,而是因为压力大或营养不良导致黑色素干细胞过度分化所致。2020年1月22日,哈佛大学的许雅捷实验室在Nature杂志上报道,压力会使连接到皮肤每个毛囊中的交感神经释放出大量神经递质“去甲肾上腺素”直接作用于毛囊附近的黑色素干细胞,驱使黑色素干细胞过度分化,使这些干细胞的2个子细胞都分化为黑色素细胞,实验发现,在短短几天内,小鼠所有的黑色素干细胞都消失了。一旦解除压力或补充营养,年轻人残余的年轻的黑色素干细胞还是会通过自我复制恢复数量的,使白发转黑。

问:1962年,Krohn把年龄为680天的小鼠和74天小鼠皮肤移植到74天的小鼠身上,研究了供体年龄对移植组织的影响,发现老年小鼠皮肤在年轻鼠身上经200天后开始坏死,年轻小鼠皮肤移植组织可维持300天。1967年,Horton把32月龄的老龄小鼠的皮肤移植到3月龄宿主中,移植皮肤组织又恢复了生机,在宿主的移植中,存活时间超过了4年,这远远超过了小鼠的最高寿命。为什么衰老的小鼠皮肤连续移植到年轻的小鼠身上,所移植的皮肤寿命会超过小鼠个体寿命的一倍以上?

答:衰老的皮肤端粒还剩很长,还能再分裂N次,只因它的宿主因为心脏等关键器官寿终正寝,只能同归于尽。例如,造血干细胞第二次移植的效率出现了实质性的降低(Spangrude等人,1995);90岁人皮肤的成纤维细胞还可倍增20~40PD(Martin等人,1970)。因此换个宿主就能继续完成剩余分裂。还有一个原因是年轻的小鼠血液循环中的年轻的间充质干细胞也会归巢于衰老的移植物中并分化为皮肤细胞,从而延长了连续移植的来自衰老小鼠的衰老皮肤的寿命,因为2002年,北大医学部免疫系邓为民等将白毛的BALB/C小鼠骨髓多能间充质干细胞注入致死量照射的黑毛小鼠,背部长出一片白毛。但生理状态下血液中的骨髓间充质干细胞数量非常少,因此对移植物的皮肤延寿贡献较小。

问:个体或细胞的衰老是不是各种代谢残渣如脂褐素、突变的线粒体DNA、突变的细胞核DNA、淀粉样蛋白、糖化交联化的蛋白质等废物积累造成的?

答:不是,因为Tappel(1973)发现,用含有维生素E的饲料喂养成年老鼠1年,脂褐素少见了,但死亡率未见减少。在亿万年进化过程,个体和细胞都有能力通过降解、更新和排泄等手段清除掉各种代谢残渣。如突变的线粒体DNA会被通过线粒体自噬的方式而清除掉。也就是说,线粒体突变不是造成细胞衰老的原因之一,很多关于线粒体与细胞衰老的研究都是徒劳的。细胞核DNA突变会通过DNA修复系统修理好,修不好会启动自杀程序自杀掉,修不好又不会自杀的少量细胞,最终会被免疫系统清除掉。各种代谢残渣之所以会随增龄而积累,是因为体细胞通过有意的预先设定的基因程序,逐渐关闭掉处理各种代谢残渣的酶的基因转录,这是生物进化选择的结果,因为进化选择了有限寿命而非永生。

问:老年人细胞端粒还有一段,还能再分裂几次,为什么老年人寿命无法再延长?

答:上面已经说过的基因表达谱已经发生了改变,不能再为了维持个体正常运转服务了。

问:增殖细胞的早熟性衰老和复制性衰老的衰老机制有区别吗?

答:没有。所谓的早熟性衰老,是指增殖细胞在活性氧、DNA损伤剂、不良的培养条件等协迫下会出现早衰现象。有证据表明,很多因素都会加速端粒缩短,例如,细胞在40%的高压氧下培养时却只能传几代,每次分裂使端粒缩短的速率由原来的90bp增大到500bp。也有发现,细胞培养在浓度为40%氧气中很快停止生长,同时端粒缩短了,显示不经细胞分裂端粒也会缩短(Von Zglinicki等人,1995;Von Zglinicki,1998)。当然,受到不良培养条件抑制所表现的早熟性衰老,并非真正的衰老,而是受到不良条件暂时性的抑制,一旦换上好的培养条件,细胞再次显得年轻和恢复分裂能力,例如有人将老年的小鼠骨髓干细胞移植到年轻小鼠会恢复增殖力,原因是老年小鼠的体液血液含有很多种有害的抑制因子,炎性因子等,缺乏有利细胞增殖的生长因子,生长激素等。但老年小鼠的干细胞终究会衰老,因此只能连续移植1-2次数。

问:清除衰老细胞能大幅度延长寿命吗?

答:不能,因为清除衰老细胞并不能让野生型小鼠停止衰老,而实验用的是早衰小鼠,更不能证明清除衰老细胞能大幅度延长寿命。还有清除衰老细胞也没能延长最高寿命。存在即合理,由于细胞分裂会导致端粒缩短,而衰老细胞会抑制年轻细胞分裂,因此,组织中一定比例的衰老细胞有延缓干细胞的“复制型衰老”和抑制干细胞耗竭的作用。最近研究也证明,清除衰老细胞会导致干细胞耗竭[https://www.nature.com/articles/s41573-020-0067-7]。组织纤维化是衰老的表型,发表在《细胞代谢》杂志上的研究也证明,清除掉的衰老细胞会诱发组织纤维化,导致健康恶化[https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30241-2]。其实衰老细胞数量并不多,即使在老年组织中,其最大占比仅为15%,衰老细胞会被巨噬细胞清除掉,人为清除是不是有点吃力不讨好?

问:靠药物在代谢层面上的干预能否大幅度延长寿命?

答:不能,因为导致细胞衰老的底层机制是DNA,而非代谢层面,这也是至今没有找到有效的抗衰老药的原因。

问:DNA甲基化修饰主要是是5mC(5-甲基胞嘧啶)修饰和少量6mA修饰,DNA甲基化水平会随细胞的连续传代不断下降(Wilson和Jones,1983;Fairweather等人,1987;Matsumura等人,1989)。用能抑制DNA甲基转移酶的5-杂氮-胞嘧啶(5-aza-C)单次处理年轻细胞,可降低DNA甲基化水平,细胞寿命也会显著缩短(Holliday,1986;Fairweather等人,1987)。据此,主流理论认为,DNA甲基化水平下降是导致细胞衰老的主要原因,是决定细胞衰老的表观遗传分子钟,对吗?

答:不对,因为秀丽隐杆线虫等少数动物中并不存在DNA胞嘧啶甲基化现象,因此无法用表观遗传分子钟来解释线虫细胞的衰老机制。而且上面说过了导致细胞衰老的底层机制是DNA,是个硬件调控,很稳定,表观遗传修饰只是个软件调控,是不稳定的,每时每刻都处于去甲基化和再次甲基化的动态变化中,无法成为稳定计时的分子钟,因此,甲基化水平增龄性的下降必定是由DNA水平的分子钟调控的。

问:细胞衰老的自由基学说对吗?

答:不对,因为考虑到被自由基破坏掉的大分子会很快被更新掉,因此,一定水平的自由基不一定会导致衰老,甚至有意想不到的好处。例如,有人发现百草枯会产生超氧化物和过氧化氢,但浓度为0.01-0.1mM的百草枯处理线虫不但不会缩短寿命,而且还使寿命最高延长了58%。

问:细胞衰老的线粒体DNA突变积累学说对吗?

答:不对,如果细胞衰老是细胞质中积累了突变的线粒体DNA,那么,换上年轻的细胞核也会无济于事,然而,1965年,Haiflick把年轻的细胞核植入去核的衰老的细胞质中,结果细胞恢复了分裂,这不但说明细胞核是决定细胞衰老的部位,而且还说明了突变的线粒体、交联的大分子等等的代谢残渣都会被年轻的细胞核选择性地清除掉。因此,在导致细胞衰老的因果关系中,突变的线粒体在细胞质中积累不是导致细胞衰老的原因,而是细胞衰老产生的结果。

问:已经发现过表达某个基因,会显著延长或缩短线虫等动物寿命,据此科学家提出了细胞衰老的基因学说对吗?

答:不对,因为人体和细胞的衰老过程,基因的表达谱是在不断变化的过程,而衰老过程一些所谓的与衰老有关的衰老基因或长寿基因的排列、拷贝数都没有发生任何变化,因此,衰老的原根本原因不是基因出问题,基因仅仅是影响衰老快慢的众多因素之一。

问:2007年,英国科学家Anastasia在顶级杂志Nature上指出,导致个体衰老的原因是成体干细胞数量的减少,而DNA突变是导致成体干细胞数量减少的原因对吗?

答:不对,因为老年个体中的毛囊干细胞数量不变,造血干细胞数量反而是年轻个体5-20倍。生长激素能提高小鼠造血干细胞和间充质干细胞数量,不但不能延长寿命,反而会缩短寿命。还有,射线能损伤DNA和杀死成体干细胞,然而,有人发现,经45Gy照射的果蝇反而比对照长。如果不引起癌症的话,照射小鼠也能延长寿命。

问:年轻血液抗衰老法行得通吗?

答:行不通,因为用小牛血清或鸡胚汁培养细胞,最终细胞照样衰老和停止分裂,提示,年轻的血清或鸡胚汁还是无法挽救细胞走向衰老的命运。还有,几十年前就有人实验发现,老麻雀与小麻雀血液循环共生一段时间,小麻雀迅速衰老。2016年7月份,来自加州伯克利大学的副教授Irina Conboy也发现,血液循环共生的年轻小鼠衰老了,老年小鼠却没有变年轻。

当然,年轻血液会使衰老个体的一些衰老指标逆转,但不要认为这是真正的回春,而是暂时性的。因为衰老个体中的细胞还有剩余增殖潜能,只是受到衰老的体液血浆的不良培养条件的抑制,因为老年小鼠的体液血浆中含有很多种有害的抑制因子,炎性因子等,同时也缺乏有利细胞增殖的生长因子,生长激素等,因此,一旦换上好的培养条件,细胞就会再次显得年轻和恢复分裂能力,例如老年小鼠的皮肤或造血干细胞移植到年轻小鼠就会恢复青春。

总结:导致个体衰老的根本原因是由成体干细胞、肝细胞和心肌细胞的端粒缩短造成的。而由端粒缩短等驱动各种功能细胞的基因表达谱的改变是导致组织、器官和个体衰老的直接原因。因此,只有同时延长个体中的各种成体干细胞、肝细胞和心肌细胞的端粒长度,个体才会发生返老还童。-黄必录,原创。

08 / 02 / 2021

首先,肿瘤细胞(或癌细胞)是由正常体细胞因少数基因突变产生的,和正常细胞差异性很微小,免疫系统很难区别是正常细胞还是肿瘤细胞。其实,一个人体内的肿瘤细胞与正常细胞的基因差异性,比人与人之间的基因差异性还要小,因此,癌症通常是不会传染的。

胎儿和胎盘对于孕育它的母亲来说,是属于异体成份,按道理,母亲的免疫系统应该会对胎儿和胎盘发动猛烈攻击,然而实际上母亲的免疫系统对胎儿和胎盘的组织细胞几乎不会发生免疫排斥反应。这是因为胎儿和胎盘的组织细胞如果会被母亲的免疫系统攻击,就无法繁衍后代了,为此,为了避免被母亲的免疫系统攻击,顺利完成十月怀胎,胎儿和胎盘的组织细胞必须想办法让母亲的免疫系统认不出来。

免疫系统对肿瘤细胞来说也是相对包容的,不会或只发生轻微的排斥反应,所以才会让肿瘤有机会不断增殖和向全身转移。实际上,肿瘤细胞躲避免疫系统的策略,也是继承和发扬了胎儿和胎盘的组织细胞避免母亲免疫系统攻击的策略,因为肿瘤细胞的基因表达谱与胎儿细胞的基因表达谱是相差无几的,因此,肿瘤细胞相当于返老还童的年龄逆转到胎儿时期的细胞。例如,胎儿的肝细胞会表达甲胎蛋白基因,合成甲胎蛋白,出生后到成年人和老年人,肝细胞几乎不再合成甲胎蛋白。一旦成年人或老年人肝细胞发生癌变,产生肝癌,又会恢复表达甲胎蛋白基因,合成甲胎蛋白。

虽然免疫系统也能够对肿瘤细胞产生一定的免疫反应,但肿瘤仍然分为“冷肿瘤”和“热肿瘤”,免疫系统能够发现和攻击热肿瘤,但对于冷肿瘤却无动于衷。那么,免疫系统为什么没办法发现就在眼前的冷肿瘤?

免疫系统有一个敌我识别功能,通过细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)来分辨“自己人”和“敌人”,自己突变的细胞和异己的正常或异常细胞都是属于敌人,因此,MCH的作用就相当于身份证。

虽然癌细胞来源于自身的细胞,但是癌细胞基因发生了突变,会形成独特的新抗原,这些新抗原会被递呈和结合到MCH上呈现在细胞表面,使身份证发生改变,从而使免疫系统中的DC细胞、巨噬细胞、T细胞都可以进行识别,这样就可以杀死癌细胞。

但是,很多抗原是存在细胞内,这需要把它转移到细胞表面,否则免疫系统无法发现新的特异性抗原。将细胞内的抗原转移到细胞表面的过程称“抗原递呈”,如果抗原递呈过程任何环节被破坏,肿瘤的新抗原就不能被挂到细胞表面,也就不能被免疫系统识别了,因此,肿瘤细胞就获得了隐身功能,成了冷肿瘤。

肽组装复合体(PLC)的装置位于内质网上,能将细胞内蛋白质抗原降解成的小蛋白片段(即肽)进行处理,然后转移到细胞膜上与MHC结合,这就是抗原递呈展示的过程。

来自德州大学安德森癌症中心的华人科学家杨柳青团队发现,在小鼠的三阴乳腺癌组织会高表达一种长非编码RNA——LINK-A,LINK-A会破坏PLC,使抗原无法递呈和展示,这就是能够产生隐身的冷肿瘤的原因之一。相关研究发表在著名学术期刊《自然免疫学》上(参考文献:Qingsong Hu et al. Oncogenic lncRNA downregulates cancer cell antigen presentation and intrinsic tumor suppression. Nature Immunology, 2019, Doi.org/10.1038/s41590-019-0400-7 )。

DUX4基因的蛋白是一种转录因子,该基因只在胚胎早期表达,而在成人的体细胞中则保持沉默的。如果因基因突变导致成年人肌肉细胞再表达DUX4基因,就会患上一种罕见的称为面肩肱型肌营养不良症(FSHD)的遗传病。最近发表于《细胞》子刊的论文说,美国Fred Hutchinson癌症研究中心的Robert Bradley博士等人发现,DUX4表达水平高时,MHC-I水平降低。“DUX4阻止了MHC呈递抗原,于是癌细胞在免疫系统面前‘隐身’了(参考文献:Guo-Liang Chew et al., (2019) DUX4 Suppresses MHC Class I to Promote Cancer Immune Evasion and Resistance to Checkpoint Blockade. Development Cell. DOI: 10.1016/j.devcel.2019.06.011;New research identifies gene that hides cancer cells from immunotherapy. Retrieved Jul 24, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-07/fhcr-nri071119.php)。

天津医科大学科学家在《自然进展》杂志上发表了新研究结果。他们发现,癌细胞竟然能够通过一种蛋白SND1“劫持”主要组织相容性复合物1类分子(MHC-1),主动降解MHC-1类分子,难怪T细胞识别不出癌细胞。这使得CD8+T细胞识别癌细胞的能力下降,并最终让癌细胞逃离免疫系统的追杀[https://advances.sciencemag.org/content/6/22/eaba5412]。

发表在《自然》上的一篇来自纽约大学和加州大学旧金山分校团队的研究,又发现了“癌中之王”胰腺癌的一招狠棋:胰腺癌细胞竟然可以通过自噬,清除掉自身表面的MHC-I类抗原,从而让免疫细胞难以下手[Yamamoto K, Venida A, Yano J, et al. Autophagy promotes immune evasion of pancreatic cancer by degrading MHC-I [J]. Nature, 2020.]!

加州大学旧金山分校Matthew H. Spitzer领衔的研究团队,在著名期刊《自然·医学》上发表的研究成果表明[.Allen B M, Hiam K J, Burnett C E, et al. Systemic dysfunction and plasticity of the immune macroenvironment in cancer models[J]. Nature Medicine, 2020: 1-10.]:肿瘤对免疫的破坏能力不局限于肿瘤微环境本身,癌细胞产生的IL-1α和G-CSF,经外周血循环,抑制了全身免疫反应。不过这种全身性的免疫压制,可以通过手术切除肿瘤实现逆转。

发表在《自然》子刊《自然·癌症》成果,一个名叫PAK4的丝氨酸/苏氨酸激酶。肿瘤阻止T细胞进入,PAK4干系重大。只要清除肿瘤的PAK4,T细胞就可以大举进入肿瘤,之前那些PD-1抑制剂久攻不下的肿瘤,也能被消灭[Gabriel Abril-Rodriguez, Davis Y. Torrejon, Wei Liu, et al. PAK4 inhibition improves PD-1 blockade immunotherapy[J]. Nature cancer, 2019.]。

NK细胞的基本功能就是——消灭具有主要组织相容性复合物(MHC;也称为人白细胞抗原(HLA))的 I 类分子的表达减少或缺失的细胞,即MHC-I 类分子正常,KIR表达正常,NK细胞就不工作;MHC-I 类分子下调,KIR表达降低,NK细胞可以杀伤。对于正常的细胞而言,他们表达足够量的MHC-I 类分子,就会降低NK细胞的活性,从而避免自己被误杀。但是癌细胞选择降低,无法抑制NK细胞就会被杀灭。癌细胞在生长发展的早期,大部分情况下都会选择降低MHC-I 类分子的表达,从而避开免疫系统的监视,然而,这种调节会激活NK细胞——让NK细胞在早期就发现并清除掉癌细胞。

冷肿瘤病人在不同癌症类型占40%-70%以上。免疫检查点疗法如PD-1抑制剂对冷肿瘤却无能为力。导致冷肿瘤的另一个原因是免疫系统的先天缺陷。2019年9月4日,国际医学期刊JAMA的新子刊–JAMA Network Open在线发表了加拿大卡尔加里大学Edwin Wang教授团队,深圳大学李坚强教授团队和明仲教授团队合作的题为Association of Germline Variants in Natural Killer Cells with Tumor Immune Microenvironment Subtypes, Tumor-infiltrating Lymphocytes, Immunotherapy Response, Clinical Outcomes, and Cancer Risk的研究,他们发现,NK细胞因为从父母遗传下来或父母正常但生殖细胞突变。携带NK细胞先天基因缺陷的癌症病人高达40%-70%,说明先天缺陷是导致癌症的主因(衰老是导致癌症的后天主因)。人体内除了NK细胞外,还有20多种免疫细胞。他们经常组成一个免疫军团协调作战,但很多冷肿瘤病人的NK细胞具有较多的先天缺陷基因,其中60%的先天缺陷基因是NK细胞的专一受体。患者的NK细胞携带先天缺陷基因越多,免疫军团细胞在肿瘤中的数量就越少,推测健康的NK细胞可能会招募其它免疫细胞进入肿瘤从而形成热肿瘤。进一步实验表明,当小鼠的NK细胞被清除以后,免疫细胞军团就不能进入肿瘤从而形成冷肿瘤。

虽然各种致癌物质会引起基因突变,使正常细胞变成癌细胞,但是,引起癌症的根本原因不是各种致癌物,因为年轻人和中老年人都有癌细胞,但年轻人通常没问题。其实早在1998年,我在燕京医学通讯的《衰老的机理意义及治疗》的文章第1064页就指出,导致癌症的主要原因是免疫系统的衰老。

邓迪大学的Thea Newman教授课题组和赫瑞瓦特大学、爱丁堡大学、法国Curie学院的科学家们合作也证明,癌症发生率随着年龄增长而上升的背后更大的原因并不是基因突变,关键在于衰退的免疫系统!研究论文于2018年2月5日发表在《PNAS》期刊上。

2019年8月发表在《科学美国人》的论文:科罗拉多大学癌症中心的基础科学副主任James DeGregori博士和莫菲特癌症中心的Robert Gatenby博士在一组年轻小鼠和一组老年小鼠的骨髓干细胞中制造了同样的致癌突变。研究结果发现,突变细胞在老年小鼠中发生增殖,而在年轻小鼠中则没有。我认为这个结果是因年轻小鼠的免疫系统足够强大,而与体内细胞之间微环境变化关系不大,因为免疫缺陷者即使年轻人和儿童也会患骨髓干细胞癌(白血病)。

综上所述,如果能恢复或增强肿瘤细胞的抗原递呈能力和T细胞与NK细胞活力,就有可能治愈癌症。如果能让免疫系统返老还童,就能根治癌症。-原创:黄必录

08 / 02 / 2021

从虱子研究人类何时褪去体毛和何时穿上衣服的报道,从几万年到百万年都有。关于人类为什么会褪去保暖的体毛?很多假说都漏洞百出,即使目前最公认的为了在烈日下追逐猎物的“散热假说”也不例外。我认为:无论什么原因导致人类无体毛,首先都无法度过寒冷的冬季,再说人类是恒温动物,无体毛意味着散热更快,需要消耗掉更多的食物,体型中等的动物即使是在热带,在生存和进化上没有一点的优势,这就是野外没有无体毛的猴子或猩猩的原因。因此,有一身保暖的体毛,其重要性是显而易见的。

关于人类为什么会褪去保暖体毛的几个主要的假说:有人说无体毛有利于散热和出汗散热,这样就能通过长跑来追逐猎物。事实上,人和马进行马拉松长跑比赛,大部分人是跑不过有毛的马的,而且马的体积比人大,体积越大散热越慢。再说,一天大部分时间是休息,休息时产热更少,无体毛意味着很难熬过冬季、夜间或睡眠期间。由于动物主要在黄昏、晚上和早晨出来活动,因此,原始的布须曼人大部分都是在早晚出去狩猎与采集,而非在烈日的中午,而且不是通过长跑来追逐猎物,只是用毒箭射中猎物,然后猎物跑不了多久就中毒倒地。此外也可以通过季节性换毛来解决散热和保暖的矛盾,就象人换夏装与冬装一样,例如图中的北极狐、狐狸,冬夏毛的厚度密度和颜色都不一样,冬季白色毛发除了作为保护色外,也可减少辐射散热。夏季毛颜色有利于散热。

有人说无体毛节省了生长体毛所消耗的蛋白质。这也是不成立的,因为体毛蛋白质总共才多少克,多吃几顿大餐就足够了。再说无体毛者散热更快,会比有体毛者消耗更多的食物,得不偿失。

至于达尔文提出的性选择说认为,为了好看性感而无体毛的假说更站不住脚,总不能要风度不要温度吧!寄生虫假说认为,无体毛减少了寄生虫的叮咬,但实际上,无体毛更容易被蚊子叮咬和被带齿长刺的草木划伤,同时也无法度过寒冷的冬季。

有人说是因为原始人掌握了生火用火的技术,有了火就可以御寒,体毛就显得多余;有人认为围在火堆旁,浓密的体毛容易引火烧身,所以只留下无体毛者。但是,无体毛者都不可能在寒冷的冬季赤身裸体的外出打猎与采集吧,也不可能把火带在身上随身烤着。

智人是由类人猿从逐渐萎缩的热带雨林走向热带稀树草原进化来的。因此也有人说,热带稀树草原是终年高温,人类无体毛也不觉得冷,是真的吗?

热带稀树草原气候全年分干湿两季,干季温差大,白天可达40℃,晚上只有10℃以下,而布须曼人生活在非洲的纳米比亚,冬季白天平均气温18-25°C,夜间气温经常低于0°C。再说,人类的进化史经过了几次的寒冷的“小冰期”,处在冰期的冬季热带稀树草原,气温肯定比现在的热带稀树草原更低,为了生存繁衍,那时的男女每天都要外出狩猎与采集。因此,在寒冷的冰期冬天,即使有体毛,也会感到寒冷。因此,披上兽皮衣服就显得非常重要。

但有个类似先有鸡先有蛋问题:到底是先有无体毛突变,然后才懂得披上兽皮保暖,还是先懂得披上兽皮保暖,然后才逐渐褪去体毛的?

首先,如果群体里突然因基因突产生了一个少体毛或无体毛个体,由于父母缺乏前车之鉴,而无体毛的幼子自己肯定也不懂也不会剥兽皮裹住身体,只能被冻死淘汰掉,这就是自然界中因基因突变的无毛猩猩等动物无法繁衍生息下去的原因。因此,肯定是成年古人先从背猎物感觉到兽皮具有保暖作用而启发懂得用兽皮披在身体上防寒保暖,这种技术经验代代传承,于是体毛少或无毛的突变才能生存下来,再经过一代一代的基因突变和优胜劣汰,体毛越来越少,就象很多洞穴动物,因为长期黑暗眼睛也退化掉了。

至于无体毛使汗腺发达散热快而有利于长跑,也是因为先发明了兽皮衣服后逐渐褪去体毛才带来额外的优势,因为有体毛即使能出汗也不易散热,反而白白浪费宝贵的水和电解质。

由于无体毛又能加工兽皮衣服的人种,智商肯定高于不懂加工兽皮衣服的多毛人种,于是多毛人种竞争不过无体毛人种而逐渐淘汰掉了。

关于古人类起初脑容量快速增长的原因,人类学家Richard Wrangham 认为与吃易消化的熟食有关,这样减少了胃肠道的工作量从而获得了更多的卡路里,促进耗能很大的大脑进化。其实,更容易实现的方案是只要改进一下胃液酸度和消化酶的活性就可达到用火加热的熟食效果,例如,猫科动物和鳄鱼就能很好的消化生食。因此,导致古人类起初脑容量快速增长的原因不可能与吃熟食有关,而与人类脱去体毛后需要靠智力去加工衣服的进化压力下,促使脑容量快速增长。随着脑容量的增长,人类行为更加复杂,生存能力更强,加快了人口增长和地理分布,因此,生存竞争压力更大(特别是寒冷和人口密度大这两个共同因素),这又会反馈式加速大脑进化。

由于两脚直立行走比四肢趴在地上行走更具生存优势,无体毛也促进了站立行走,因为在中午阳光直射下四肢行走皮肤被阳光曝晒面积最大。而且生物进化遵守优胜劣汰原则,于是人类终于站起来了。

直立行走的优势包括:避免了趴在地上行走时腹部受到地面高温的炙烤和背部受到烈日的暴晒、避免趴在地上行走容易使眼睛遭到草木刺伤、为制造和使用工具而腾出双手、为节省行走时所消耗的能量、为寻找猎物和提前发现天敌带来开阔视野。

由于动物主要在黄昏、晚上和早晨出来活动,因此,布须曼人大部分都是在早晚出去狩猎采集,因此,直立行走还有优势是在气温较低的早晚,阳光是处于地平线,身体接受阳光的面积最大,特别是在冬季,有暖身体的作用。而在阳光垂直照射的中午,身体受阳光暴晒积最小,而且头部也有头发的遮阳。此外,头发也能防止狩猎时在杂草灌木丛中穿梭所造成头皮被草木割伤和刺破。

现代人有了房子帽子,也无需在杂草灌木丛中穿梭狩猎,头发就显得不重要了,于是秃头逐渐增加了。-原创:黄必录

08 / 02 / 2021

从哲学角度来看,宇宙热寂说是不成立的,因为整个宇宙在时间上是无始无终的,如果会热寂,早就在无限过去热寂了,或在一千亿年前热寂了,现在怎么还会有几百万度恒星和-270多度的深冷。恩格斯也是否定热力学第二定律的,他说过:“放射到太空中去的热,一定能通过某种途径转变为另一种运动形式,在这种运动形式,它能够重新集结和活动起来”。因此,热力学第二定律在宇宙中会失效,宇宙中的氢能聚变成重元素,重元素也能分解成氢,宇宙中的物质与能量就是这样生生不息地循环着,这就是永动机。
霍金认为,黑洞会向太空辐射粒子,使黑洞质量不断减少,黑洞越小辐射越快。因此,黑洞可能是宇宙中的熵减装置,使能量死而复活。
宇宙中的物质与能量可能是这样无限往复循环的:星际物质收缩成为恒星→黑洞吸收来自恒星的核废料和光→黑洞通过霍金辐射蒸发黑掉洞物质→由黑洞蒸发的物质衰变成质子电子又成为星际物质和恒星的核燃料。
据此我设想把黑洞改造成永动机:
把核聚变的废料投入小小小小的黑洞,核废料就会在黑洞视界内变成基本粒子,然后辐射到视界外,我在视界外安装一个罩罩,用来收集辐射出来的粒子,然后再把这些收集到的粒子再次投入核聚变炉聚变发电。-原创:黄必录

08 / 02 / 2021

作者:黄必录

【摘要】 生物为什么会发生大灭绝与大爆发?本假说认为,由于大气中的CO2浓度与气温呈正相关,而净初级生产量又与CO2浓度呈正相关,以及净初级生产量与生态位数量呈正相关。因此,在地质的寒冷期,大气中的CO2浓度快速下降,从而导致植物光合效率大幅度下降,净初级生产量也随着大幅度下降,生态位数量减少,以致很多物种因为饥饿和营养不良而在短时期内逐渐灭绝。相反,在地质的温暖期,大气中的CO2浓度快速上升,从而导致植物光合效率大幅度上升,净初级生产量也随着大幅度上升,生态位数量增加,促进了物种的繁殖与多样性,从而导致了生物大爆发。

【关键词】 恐龙灭绝说;CO2;净初级生产量;生态位;生物大灭绝;生物大爆发

Drastic changes in atmospheric CO2 concentration lead to mass extinction and explosion of organisms

【Abstract】 Why are there mass extinctions and outbreaks of organisms? This hypothesis holds that, because the CO2 concentration in the atmosphere is positively correlated with the temperature, the net primary production is positively correlated with the CO2 concentration, and the net primary production is positively correlated with the number of ecological digits. Therefore, in the cold geological period, the concentration of CO2 in the atmosphere decreased rapidly, which led to a significant decline in the photosynthetic efficiency of plants, the net primary production also decreased significantly, and the number of ecological digits decreased, so that many species gradually died out in a short period of time due to hunger and malnutrition. On the contrary, in the warm period of geology, the concentration of CO2 in the atmosphere rises rapidly, which leads to the increase of photosynthetic efficiency, net primary production and ecological number, which promotes the reproduction and diversity of species and leads to the outbreak of organisms.

【Keywords】 dinosaur extinction theory; CO2; Net primary production; ecological niche; Biological mass extinction; Biological explosion

很多物种在短期内彻底消失,称为“生物大灭绝”或“集群灭绝”。很多新物种在短期内产生,称为“生物大爆发”;单位面积植物每年光合所产生的有机干物质的重量,称为“净初级生产量”;一定面积的生态系统能容纳多少物种,称为“生态位”数量。

在地球的发展史上,经历过多次的生物大灭绝与大爆发,为了弄清生物为什么会发生大大灭绝与大爆发,科学家已经提出了上百种假说,但至今没有一个能够自圆其说。

一、几种恐龙灭绝假说的点评

分析一下现有的生物大灭绝理论,特别是恐龙灭绝说,发现漏洞百出:

1、小行星撞击地球:该假说不能解释与恐龙习性相近的同属爬行动物为什么不会灭绝?例如撞击产生的核冬天为什么不耐寒的鳄鱼、科摩多巨蜥和桫椤等中生代孑遗生物还能生存至今?有人用碳同位素比例绘制成图发现,K/T界线植物灭绝事件在超过5万年到10万年的时间间隔内,发生了不止一次的改变,这表明植物群落消失了,随后得以恢复,结果又遭到一系列灭绝事件的一再打击。要产生这种灭绝模式,可能需要在数千年的时间间隔内发生一连串的小行星撞击事件才行。但是,没有任何矿物学证据表明,在那两个生物大灭绝时期内,曾经发生过一连串的小行星撞击。还有,小行星撞击地球造成的生物大灭绝所用的时间是短暂的,然而,化石证据也显示,灭绝过程持续了几十万年。

2、超级火山喷发:在1.2和1.1亿年的侏罗纪发生过两次超级火山喷发,分别是翁通爪哇海台火成区和凯尔菱朗海台火成区,而且规模比白垩纪末那次的德干暗色岩火成区更大,恐龙照样活得好好的,说明白垩纪末的恐龙灭绝等生物大灭绝与超级火山喷发无关。

3、多事件叠加假说:如果认为恐龙是在多重灾难的连续打击下灭绝的话,那么,既然在一次单一的短期突发灾难下不能使恐龙全部死光的话,幸存者就会在几百年内恢复到原来的数量,就像大火烧过的土地,第二年就会重新披上绿装,或像1950年,在澳洲实施细菌战来消灭成灾的野兔,当年死亡99.8%,但幸存下来的0.2%不久又迅速繁殖开来。再说象天体撞击地球等重大灾难的两次灾变的时间间隔至少也都会大于成千上万年,幸存者有足够的时间来恢复种群密度。

4、超级传染病:传染病更加不可能使所有的恐龙灭绝,就像1950年,在澳洲实施细菌战来消灭成灾的野兔,当年死亡99.8%,但幸存下来的0.2%不久又迅速繁殖开来。

5、食物中毒:被子植物不是突然出现的,恐龙有足够的时间去进化和适应。就像金合欢树叶含有单宁酸等有害物质,长颈鹿已进化出能解毒的唾液;牛一般不能过量采食合欢树叶,但在广东省的某个海岛上,那里的牛却可以大量采食而不会中毒,原因是牛的胃里有一种能降解毒素的微生物。

6、辐射说:有超新星爆发、超级太阳耀斑爆发和地磁倒转等假说。这些假说主题是大量的高能辐射或紫外线会杀死恐龙。但这不能解释在温差与辐射较小的海水中的鱼龙等生物为什么也会灭绝了。

7、气温灾变说:气温的纵向变化至少需要几十万年,因此,恐龙有充足的时间迁移到气温适宜的纬度,继续生存繁殖。这就是为什么在地球发生过很多次小冰期,并没有导致物种大灭绝(小灭绝还是有的);还有,在恐龙最繁盛的侏罗纪,更无法说明恐龙放屁导致气温上升,以在1.2和1.1亿年的侏罗纪发生过两次超级火山喷发导致二氧化碳( CO2)和气温上升为什么恐龙没有发生灭绝;也有迹象显示,在“古新世-始新世极热事件”不但没有发生物种大灭绝,而且动植物的多样性事实上整体有所增长。

8、生存竞争说:在澳洲,逃到野外的兔子疯狂地繁殖,草被兔子吃光,1891-1897年,全国死亡绵羊5250万只,为了消灭野兔,人们采用枪击,毒杀,细菌战等仍不见效,后来引进狼才终于把野兔控制在允许的水平,阻止了绵羊、袋鼠等草食动物的大量饿死。还有,很多鸟类会偷吃海龟蛋和小海龟,海龟并不会因此而灭绝。这说明竞争者的存在不但不会导致对方灭绝,而且还有利于对方生存繁衍。

9、大洋缺氧事件:由于所有海洋底部不可能同时缺氧,总会留下幸存者,死灰复燃。就像1950年,在澳洲实施细菌战来消灭成灾的野兔,当年死亡99.8%,但幸存下来的0.2%不久又迅速繁殖开来。

10、有人会说恐龙没有灭绝,只是进化成鸟类:如果有一群猴子,其中有一头进化成人类,因此,我们至今还能看到猴子。然而,有一群恐龙,其中一条进化成鸟类,但目前没看到恐龙,因此,说恐龙没有灭绝,只是进化成了鸟类的说法是逻辑有误的。

纵观地球生命演化史,每次生物大灭绝与大爆发,都发生在地理和气候的重大变化的转折点,而且每次生物大灭绝后总会有生物大爆发,这其中是否有着共同原因?

二、生物大灭绝必备因素

1、环境变化超过物种适应极限。哈佛大学的古生物学家Charles Marshall等人用了一种统计方法来分析化石的分布证明,那些过去看起来像是逐渐灭绝的、数量最丰富的较大型海洋动物——欧洲的菊石,其实是在K/T界线突然消失的。据我国科学家研究,不同种类的恐龙蛋是在白垩纪与第三纪交界前短短20-30万年间先后灭绝的。这是因为任何物种对环境的适应能力都有极限,一旦超过这种极限,适应性进化也会失效,从而导致某些物种在短时间内完全灭绝。其实物种的形成与灭绝是常态,随着时间的推移和地球的变化,物种的灭绝一直在发生,这是适应性进化的结果。与大规模的死亡相比,这些灭绝是“小批量”的静态灭绝,被称为背景速率(background rate)。因此,虽然从侏罗纪晚期到白垩纪晚期不断有新的恐龙品种灭绝,但在这期间也不断有新的恐龙品种诞生,环境改变并没有使整个恐龙家族灭绝。然而,一旦环境变化超过恐龙的忍受极限,恐龙就会大灭绝,取而代之的自然是更能适应新环境适的哺乳动物了。就象一座高山,因从山脚到山顶的气候垂直分布不同,其植被分布也是不同的,在山脚以阔叶林为主,在山腰变成阔叶针叶混交林,再往上去,就会完全由针叶林取代。

2、无死角。区域性灭绝无法解释全球性的灭绝,因为恐龙等生物遍布全球,总会留下幸存者,导致死灰复燃。由于地球表面全被大气包围着,据此,我认为只有大气成分的变化,才能无死角地影响地球表面和海洋的每一个角落,生物将无处避难,才会导致全球性的生物大灭绝。

三、5次已知的生物大灭绝的共同特征

1、在5次已知的生物大灭绝,都是发生在地壳剧烈的运动时期和气候重大变革的转折点,这些变化包括造山运动、海陆布局改变和海退等。造成海退的主要原因是是冰冻水增加。

2、在5次已知的地球生物大灭绝,前期都有大规模火山喷发,并释放大量CO2,大气中CO2浓度都位于高峰。板块漂移会使大陆板块互相碰撞,从而触发大规模火山喷发。

3、史坦利指出在十一大灭绝中,前寒武纪时代、奥陶纪、泥盆纪、白垩纪及始新世发生的灭绝灾难均有证据显示,在它们的后期极区的大陆冰河相当发达和海退。在五大灭绝事件中,都残留着大陆冰河的沉积物。且在寒冷的“冰河期”中,大气中CO2浓度急剧下降。

那么,全球气温为什么会发生大幅度下降?寒冷的气候为什么会导致大气中的CO2浓度急剧下降?大气中的CO2浓度急剧下降为什么会导致生物大灭绝?

四、导致全球气温大幅度下降的原因

地壳板块会不断的漂移。使大陆之间的聚合,形成超大陆,超大陆的分裂,下一次的聚合又形成新的超大陆。这种轮回,现在知道的有7次,这种变化形成不同的大陆与海洋的分布格局,同时也影响了古气候的波动,同时也与地质时期的冰河期有一定关联。这七次轮回中有五次与冰河期有关。首先,造山运动和海陆布局改变都有可能改变低纬度与高纬度的海水和大气的输送和热交换,从而影响全球气温。北极冰盖面积就与输入温暖的洋流流量有关,南极冰盖面积与南极大陆面积有关。例如,当气温下降到地球南北极开始结冰时,由于冰雪的反光作用,会使两极热量收入迅速下降,犹如“扳机”效应,使全球的平均气温反馈式地迅速下降。因此,决定全球气温的第一因素,除了是太阳的辐射强度外,主要与向极地输送热量的海水和大气的流量有关,以及极地的海陆面积比值有关。由于南极海域被漂移来的南极大陆取代了海洋,因此,南极气温比北极还低。

决定全球气温的第二因素是CO2、水蒸气和甲烷(CH4)等,而且决定全球气温的第二因素要服从第一因素,即第一因素的气温发生变化时,第二因素大气中CO2的浓度随后也跟着变化。例如,Fishcher等人[1]发现,过去5000万年的每次冰期——暖期的过渡时期,温度升高之后的400-1000年,大气CO2浓度才升高;Petit等人[2]发现过去5000万年的冰期中,温度降低之后大气CO2浓度才降低。也就是说,气温下降在先,CO2浓度下降在后,或气温上升在先,CO2浓度上升在后。而第一因素不变时,第二因素如果发生变化,气温就会变化。例如,大气中的CO2浓度上升时,气温就会升高,而气温升高又会使水蒸气和CH4增加,使气温反馈式地进一步升高。

虽然CO2含量从元古代、石炭纪、白垩纪到今天,大的趋势是逐渐下降的,但是在气温上升期,随后大气CO2浓度就会上升。在气温下降期,随后大气CO2浓度就会下降。即大气CO2浓度与气温呈正相关。

当地壳发生在剧烈的变动时期,板块的相互碰撞触发了大规模火山喷发,使大气中的CO2浓度飙升。同时沉降在冰雪表面的火山灰降低了阳光的反射率,再加上CO2的温室效应,绰绰有余的抵消了火山灰的遮阳的降温效应,从而使气温升高。同时,肥沃的火山灰也为陆地和海洋施肥。例如,在白垩纪的火山喷发期,浮游生物大量繁殖,使海洋沉淀了大量富含钙质的生物遗体-白垩土。地球内部含有大量的铱元素,也会随着超级火山喷发带到地表。

随后火山喷发逐渐停止,同时因板块运动和大陆漂移改变了地理构造,如隆起山脉、增加了极地陆地面积、缩小低纬度与高纬度的洋流通道,从而减少低纬度与高纬度交换的洋流流量、改变大气、海洋环流和季风等,从而降低了低纬度的温暖的海水和空气与极地进行热交换,使极地开始降温(降温原因也不排除天文成因说)并产生永久冻土层,同时极地的冷海水会沉积在海洋底层并扩散到热带海底。CH4有个特殊的性质,在高压下,它和水可以在温度2~5℃内形成结晶,即“可燃冰”。因此,当冻土和海底温度在2~5℃时就会形成可燃冰。当继续降温使极地产生冰盖并且冰盖面积扩大到一定阈值时,由于极地冰雪具有比海水大约高6倍的反射太阳光的能力,就会反馈式的促进气温一路下滑。大量的水冻成冰川,就会使海平面下降;全球大气和海洋温下降会降低海水蒸发速度,从而使气候变得寒冷干燥。

而据英国地质调查局等科学家研究认为,地球两极在白垩纪末期的温室环境下仍然可能发生冰川作用;到了晚白垩纪,水温大幅度下降,就连赤道海洋表层温度为21℃,比现代低6.5℃;地质学家研究也发现,在白垩纪中期,大西洋靠近赤道地区的平均温度达到了42℃,而到了晚白垩纪,最低的时候只有2.2℃。因此,晚白垩纪海底水温足够稳定保存可燃冰。白垩纪末的海退也说明极地产生了冰川。

五、寒冷干燥的气候如何导致大气中的CO2浓度大幅度下降

大气中CO2浓度降低,说明CO2被储存起来了。有3种地质作用能够将空气中的CO2存储起来,1、是大陆风化;2、是有机碳变成煤和石油的埋藏;3、是冻土和海底埋藏有机碳。大陆风化使得硅酸盐和CO2发生反应,形成碳酸盐逐渐沉积在海底。植物的光合固定CO2成为有机质通常以煤和石油的形式埋藏在地下。但是,这2种碳储存方式都是在大气CO2浓度较高和气候较温暖的地质时期,碳储存速度也较慢,不足以造成大气CO2浓度在短时间下降到威胁植物光合的程度。因此,寒冷的气候导致大气CO2浓度快速降低的主要原因,是因为植物从大气中吸收的CO2,通过光合产生的有机物沉积在冻土和海底中,以可燃冰等形式固定下来不再返回大气,而寒冷干燥的气候,有利于陆地岩土的风蚀和搬运,由风力把含有磷和铁等营养元素的粉尘带到海洋,给海洋施肥,从而促使海洋浮游生物大量繁殖,加速了有机质、碳酸盐和可燃冰等固碳形式固定在海底。冰芯记录也表明,Fe(铁)和CO2浓度呈负相关(Martin等,1988)。

有人计算认为,光存贮在化石燃料中的碳与白垩纪时期大气中的CO2浓度相当。经初步查明,仅全球多年冻土区土壤有机碳储量约为18300亿吨,相当于大气中的CO2含量的2.3~2.4倍;而大多数人认为,储存在海底可燃冰中的碳至少有1×1013吨,约是当前已探明的所有化石燃料(包括煤、石油和天然气)中碳含量总和的2倍。Crowley认为,如果人类将已探明的化石燃料全部消耗,大气中的CO2浓度将是工业化前的6-7倍,与白垩纪时期大气中的CO2浓度相当。

历史资料显示,在白垩纪的温暖时期,海洋底层温度为15℃,不具备形成稳定的可燃冰的条件。因此,由沉积在海底的有机质,分解产生的CH4会返回到大气中。再说,陆地造煤方式固定碳比较缓慢,因此,在气候温暖时期,大气中的CO2的浓度只能缓慢的下降,动植物有充足时间进行适应性进化,不可能造成生物大灭绝。

王永栋等人[3]发现,白垩纪在整体上CO2浓度相对较高,但并非均一不变。在白垩纪早期,温度和CO2浓度都偏低,中期突然升高,晚期又降低;从南极冰芯获知过去65万年间的CO2浓度,在冰河期的低值180 ppm和暖间冰期的高值300ppm之间变化;在石炭纪温暖的早期,CO2浓度高达8000ppm以上,距今3.4亿年前,地球进入晚古生代大冰河期,地球大气中的CO2浓度最低时仅为100ppm左右[4],可谓一落千丈。试验证明,当CO2浓度降低到200ppm,现在的植物就会停呼吸[5]。因此,当大气中的CO2浓度降低到一定水平,植物靠光合积累的有机物的量就会接近被光呼吸与暗呼吸等消耗掉的量,从而导致净初级生产量大幅下降,并引发以植物为食的动物发生大饥荒和大灭绝。

六、净初级生产量与物种丰度关系

净初级生产量与可容纳的生态位数量也是呈正相关的,因此,净初级生产量越大,物种就越丰富,净初级生产量越小,物种就越贫乏。例如,同样在热带,热带雨林净初级生产量最大,物种繁多,而热带沙漠净初级生产量最少,物种稀少;海洋和陆地的净初级生产量随纬度的增加而减少,而且海洋和陆地物种多样性也随纬度的增加而减少。Daniel等人[6]通过分析31526种鳍刺鱼的系统演化谱系,描述了海洋鱼类物种形成的空间变化关系,发现了高纬度海洋鱼类进化比热带还快,但是灭绝得也快。提示,净初级生产量下降时,多余的物种必然会遭到淘汰以腾出生态位,如果净初级生产量在短期内快速下降,就会导致生物大灭绝。如果净初级生产量在短期内快速上升,就会导致生物大爆发。

七、大气中的CO2浓度剧变与生物大灭绝关系

动物在食物充足和营养价值又高的条件下,就会往大型方向进化,反之则缩小体型,例如,生活在澳洲干旱贫瘠的内陆草原上的红大袋鼠,为了适应植被稀少,营养价值低的草料,红大袋鼠的体型只有其它大陆上的马或骆驼的1/3,基础代谢率只有绵羊的1/2。提高温室中的CO2浓度,不但会提高净初级生产量,而且还会提高植物的营养价值,例如,2018年7月份,英国和德国研究人员在英国《古生物学》杂志上发表论文说,他们模拟恐龙时代的气候,把温室中的CO2浓度从400ppm提到2000ppm,种植多种中生代植物。分析显示,植物的营养价值比以前估计的要高得多。因此,高浓度CO2是动植物向大型方向进化的基础,也是石炭纪或白垩纪大部分动植物体型都很大的原因。

有几个研究都表明,造成白垩纪末生物大灭绝的原因,都与食物和营养严重匮乏有关。例如,在恐龙灭绝的K/T层碳同位素12/13比例研究表明,当时陆地和海洋植物净初级生产量很低;在白垩纪至第三纪交界,陆地植物和以前相比相对矮小稀疏,没有发现一只体重超过25kg的陆上的动物;食物和营养不足可导致鸡下薄壳蛋,而在白垩纪末也发现了大量的薄壳恐龙蛋。

赵资奎等人[7]发现,K/T交界过渡的大约15万年时间内,大气有较高浓度的CO2和恐龙以需要CO2浓度较高C3植物(也称三碳植物)为主食。如果考虑到适应性进化,白垩纪的C3植物比现代的C3植物需要更高浓度的CO2。据相关资料查到,白垩纪CO2平均浓度为1700ppm,但在白垩纪末只有400~500ppm。因此,原本适应高浓CO2的白垩纪植物,当CO2降到400~500ppm时,净初级生产量和营养价值就会下降到导致恐龙营养不良并下簿壳蛋的程度,从而使恐龙逐渐断子绝孙,并最终走向灭绝。

大气中的CO2浓度过低,植物的净初级生产量和营养价值都会大幅度下降,使有些植物选择性的灭绝掉,而且稀疏的植被为了抵御被动物过度啃食,自然选择也会变的粗硬难消化或长刺。因此,食物匮乏和营养价值低以及难消化,就会使某些动物选择性的灭绝掉。白垩纪晚期就进化出体型和食量比侏罗纪时的小,口中长满能嚼烂食物的牙齿的鸭嘴龙,也说明了草料越来越匮乏和难于消化。欧洲野马的灭绝,就是因为干旱导致草质变硬难于消化,取而代之的是消化功能强的野牛,同时以野马为食的洞狮和恐狼也随之灭绝。而恐龙等爬行动物主要是靠吃石头帮助消化草料的,就象对食料消化率较低的鸡,要靠吃沙子帮助消化,消化率肯定不如有着反刍功能的哺乳动物,因此也会选择性灭绝掉。此外,食谱窄的动物在饥荒时也很容易灭绝;而象会飞行的翼龙,代谢率和消耗能量都很大,食物不足时更容易灭绝,例如,Luke等人[8]研究了大西洋化石与现存双壳类动物和腹足动物的大数据表明,代谢率越高的物种灭绝的可能性就越大。

综上所述,总结了造成生物大灭绝的原因顺序大致是:大陆漂移引起板块相互碰撞触发火山喷发→大气CO2浓度和气温快速上升→引起生物小灭绝→持续的大陆漂移改变了海陆布局使进入极地的暖流减少→极地逐渐降温→大气中CO2被植物吸收通过光合产生有机物开始沉积和固定在冻土和海底→大气CO2浓度开始下降→气温降到极地开始产生永久冰盖并大量反射阳光使全球气温反馈式下降→大气CO2浓度快速下降→植物光合效率与净初级生产量大幅下降→引发以植物为食的动物大饥荒和大灭绝。

八、净初级生产量与生物大爆发

生物进化到具备了形成各种器官(相当于一部汽车的各个部件,如发动机、轮子等等)的基因,如眼睛、皮肤、肌肉、骨骼和肝脏等等,再加上Hox基因(Hox基因是一种“同源异形”基因,是动物形态蓝图的设计师,该基因发生较小的突变,就会使动物外形发生重大变化,结果导致了动物身体结构的多姿多彩),就可以在短时间里产生各种形态和功能各不相同的动物。但由于受到生态位数量的限制,光具备形成各种器官的基因和Hox基因,还是不能产生生物的多样性,因为上面已经说过,净初级生产量与可容纳的生态位数量或物种丰度是呈正相关的。

在寒武纪,因板块运动和大陆漂移改变了地理构造,如减少极地陆地面积、加强洋流通道、改变了大气、海洋环流和季风等,从而降增加了低纬度的温暖的海水和空气与极地进行热交换,使极地冰盖面积逐渐缩小(升温原因也不排除天文成因说)。当极冰面积缩小到一定阈值时,由于失去了冰雪对太阳辐射的强烈反射,就会反馈式的促进气温一路上升。冰川大量融化,海水上涨,空气湿度上升,海底水流加速,冲刷出沉积在海底的碳,增加碳的返回大气。CO2和CH4也大量从海底、冻土和冰川等处释放到大气层中,不断加强的温室效应使地球进入了一个高温、高湿和高浓度CO2的“温室气候期”。高温使水蒸发加快,降雨量上升,高浓CO2使岩石快速风化,解离出的磷和铁等营养元素(不排除火山灰给海洋施肥)被大量的雨水冲入海洋。1g磷就可以培育出100g藻类,从而导致净初级生产量大幅度上升。

朱茂炎等人[9]对寒武纪地层研究发现:当海水碳、硫同位素同步偏重(正异常)时,表明有机碳和黄铁矿埋藏量增加,导致氧气产量的快速增加;当海水碳、硫同位素同步偏轻(负异常)时,表明有机碳和黄铁矿埋藏量减少,导致氧气产量的快速减少。每次大气含氧量的增加,动物多样性就明显增加。相反,每次大气含氧量的减少,动物多样性则随之降低。说明了寒武纪生物大灭绝与大爆发虽然与氧气含量没有间接关系,但是,氧含量增加和有机碳埋藏增加是净初级生产量增加导致的,据此也可以说明生物大爆发与大灭绝与净初级生产量呈正相关。

由于净初级生产量的大幅度上升,就有了足够的食物养活大量的消费者和可容纳更多的生态位数量,于是少数物种的数量剧增,这样,海洋中的生物和细胞(包括生殖细胞)的总数也剧增了,DNA的突变率在各个细胞的总和也剧增了,从而导致了生物进化速度的加快。由于在单位面积和空间里的生物的个体密度较大,捕食与被捕食的概率也上升了,为了逃避与捕食,导致装备竞赛的不断升级,多数动物披上了硬壳的装甲。随着物种增多和密度上升,使竞争变的非常激烈,为了更好地生存和繁殖,这也促进了更多的有各种生存本领的物种的出现,于是出现了生物大爆发。

北极增暖与海冰消融是一个互相促进的正反馈过程,目前因人类生产生活,北极冰盖的面积已逐年减少,如果北极冰盖面积缩小到一定的阈值,由于失去了冰雪的强烈反光作用,就会象推到一片多米诺骨牌一样,海洋面积扩大,水蒸气增加,冰川、海底、冻土等碳库就会释放出大量的温室气体CO2和CH4,又会反馈式地促使全球温度迅速上升,术语称为“北极放大”效应。气候会变得和中生代一样高温、高湿和高CO2,很多哺乳动物将无法适应这种气候,全球生态会迅速崩溃,很多现有的物种都会发生灭绝。

收集和封存CO2等控温方案成本太高,难度太大,有一种简易的控制全球气温的地球工程:在白令海峡等处,通过控制进入极地暖流流量,极冰面积大小就可以随意调控了,譬如,当进入北冰洋的温暖的洋流流量减少时,海冰面积就会扩大,由于冰雪能够大量反射太阳光,因此,全球气温就会下降。只需减少一小部分洋流流量,气温就不会高于不可逆的临界点,就可防止冻土和海底释放CO2和CH4,同样,由植物从大气中吸收的CO2转化的有机碳,也会以可燃冰等形式固定在海底、冻土中,不再返回大气[10]。该方案与北京师范大学外籍专家约翰·摩尔等人[11]于2018年3月刊登在国际顶级期刊《自然》杂志上提出的在南极海洋水下建巨墙阻止冰川被温暖洋流融化的方案大同小异。

参考文献

[1]Fischer H, et al. Ice core records of atmospheric CO around the last three glacial terminations [J]. Science,1999,283:1712-1714

[2]Petit J R,et al. Climate and atmospheric history of the past 420 000 years from the Vostok ice core, Antarctica [J]. Nature, 1999. 399: 429-436

[3]Wang YD, et al. Paleo-CO2 variation trends and the Cretaceous greenhouse climate[J]. Earth-Sciences Reviews, online 14 Nov 2013.

[4]Jitao Chen,et al. Strontium and carbon isotopic evidence for decoupling of pCO2 from continental weathering at the apex of the late Paleozoic glaciation [J]. Geology. 2018,46 (5): 395-398.

[5]赵天宏,等.大气CO2浓度升高对植物光合作用的影响[J].生态环境学报,2006, 15(3):1096-1100.

[6]Daniel L. Rabosky,et al.An inverse latitudinal gradient in speciation rate for marine fishes[J].Nature,2018,559:392–395.

[7]赵资奎,严 正,广东南雄盆地白垩系-第三系界线剖面恐龙蛋壳稳定同位素记录:地层及古环境意义,中国科学D辑:地球科学[J],2000;30(2):135-141

[8]Luke C. Strotz,et al.Metabolic rates, climate and macroevolution: a case study using Neogene molluscs[J].Proceedings of the Royal Society B,2018.08.21.

[9] Zhu, M Y,et al. Possible links between extreme oxygen perturbations and the Cambrian radiation of animals[J]. Nature Geoscience,2019,12:468–474.

[10]黄必录.用减少输入极地的热量来控制全球变暖[P].中国,中国专利申请号:201010192797.1.

[11]John C. Moore, et al. Geoengineer polar glaciers to slow sea-level rise[J].Nature,2018,555: 303-305 .

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2020年12月3日,哈佛大学医学院David Sinclair团队的吕垣澄博士(一作)与何志刚及Bruce Ksander等团队合作在Nature上发表了题为Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision的封面文章[1]。该研究利用基因治疗诱导神经节细胞重编程,恢复年轻的表观遗传信息,从而使得视神经能在损伤后再生,并逆转青光眼和衰老造成的视力下降。

吕垣澄博士通过大量的摸索,发现四个因子中的c-Myc是造成动物死亡和畸胎瘤的主要原因,而只使用Oct4, Sox2, Klf4(OSK)这三个转录因子,不但可以逆转衰老和防止细胞脱分化,还能巧妙规避造成畸胎瘤的可能。通过腺相关病毒载体递送这三个基因到肝脏或视网膜后,研究小组进行了长达一年半的观察,确实没有发现任何安全隐患。OSK表达5天之后,就让mRNA谱变得年轻化了。

近年来,表观遗传学改变被认为是机体衰老的一个重要原因,因为它会导致基因表达模式被破坏,据此,DNA甲基化模式随时间的变化被认为是机体“衰老时钟”的基础[2]。笔者认为山中因子逆转衰老并非是因为表观遗传重编程造成的,而是端粒长度的重置,因为那些甲基化和脸上的皱纹一样,是标记,是果不是因。依据包括:(1)因为转分化也涉及到表观遗传重编程,但转分化无法逆转衰老;(2)实验显示在重编程过程中,细胞生理状态的年轻化发生在表观遗传特征的年轻化之前,这一发现颠覆了此前重编程优先改变表观遗传因素的认识[3];(3)所谓的表观遗传重编程,就是DNA甲基化模式的改变,而DNA甲基化模式的改变通常是不稳定的具有快速和高度可塑性的,因为吃糖,运动或细菌感染也会造成DNA甲基化模式的改变,如果停止运动,甲基化模式又会回复之前状态。而衰老是稳定的持续几十年缓慢的渐进性的变化,根本无法用表观遗传来阐释。

综上所述,笔者认为表观遗传是受DNA水平调控的,因为DNA是最稳定的。由于衰老也是一种渐进性的变化,就些控制表观遗传变化的DNA也要会变化,而只有多拷贝的重复DNA才会变化,据此惟一的候选者只能选择如端粒这种DNA,即不同长度的端粒DNA会有不同的甲基化模式,从而有不同的基因表达谱[4-5]。因此,染色体末端的那根端粒的长度,其实是一种衰老改变人体基因表达谱的指挥棒。衰老对人体最直接的影响之一,就是引发海量基因的表达变化,有数据指出[6-7],在这些衰老引起的基因表达变化中,有近千种是通过端粒长度进行介导的。

原创:黄必录

【参考文献】

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-020-2975-4

[2]Horvath S. DNA methylation age of human tissues and cell types[J]. Genome biology, 2013, 14(10): 3156.

[3]https://science.sciencemag.org/content/369/6509

[4]黄必录. 衰老的生命周期程序驱动学说[J].中国老年病杂志, 2011, 8(3):167-185.

[5] 黄必录. 个体衰老与干细胞应用 颠覆传统理论, 揭示衰老原因[C]. 中国老年学学会衰老与抗衰老科学委员会, 第二届全国衰老与抗衰老学术大会论文集. 2009:112-115.

[6]Zhang, Weiqi, et al. The Ageing Epigenome and Its Rejuvenation[J]. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2020,21(3):137–150.

doi:10.1038/s41580-019-0204-5.

[7]K. Demanelis et al.The impact of sex on gene expression across human tissues[J].Science,2020, 369,eaaz6876.

DOI:10.1126/science.aaz6876

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端粒研究了几十年,为何没能有效延长寿命?就是因为导致细胞衰老或Haiflick极限(海弗利克极限)的原因,端粒只负责一半,还有另一半。现在终于找到了另一半。返老还童的障碍终于扫除了,有兴趣可以到知网下载。

Bodnar 等将人端拉酶催化亚单位cDNA转染人视网膜色素上皮细胞或成纤维细胞后,衰老速率减慢,体外倍增代数延长了约20代。所以,人类体细胞引入端粒酶似能“延年益寿”,但不能使细胞长生不老。Kiyone等报道,使人上皮细胞永生化,既要引入端粒酶,还要使Rb和p16INK4等抑癌基因失活。可见有端粒酶活性只是人类体细胞长生不老的条件之一,如使其永生化,还应辅以其他条件(端粒酶的医学应用前景与局限性,童坦君,张宗玉,中华医学杂志,2003)。

细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控假说认为,导致细胞衰老或Haiflick极限的根本原因是端粒DNA和核糖体DNA总拷贝数决定的,也就是说,在一个衰老的细胞中,如果端粒不缩短,核糖体DNA的拷贝数必会进一步减少,反之亦然。例如,有一种寿命很长的蝙蝠,端粒缩短不明显,但它体细胞衰老过程核糖体DNA的拷贝数必会不断丢失。人成年到老年的心肌细胞端粒缩短也不明显,但核糖体DNA的拷贝数必会不断丢失。人成纤维细胞在传代过程,核糖体DNA拷贝数几乎不变或略有增加,但端粒必会不断缩短。小鼠骨髓细胞核糖体DNA拷贝数几乎不变或略有增加,但端粒必会不断缩短。

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端粒研究了几十年,为何没能有效延长寿命?就是因为导致细胞衰老或Haiflick极限(海弗利克极限)的原因,端粒只负责一半,还有另一半。现在终于找到了另一半。返老还童的障碍终于扫除了,有兴趣可以到知网下载。

Bodnar 等将人端拉酶催化亚单位cDNA转染人视网膜色素上皮细胞或成纤维细胞后,衰老速率减慢,体外倍增代数延长了约20代。所以,人类体细胞引入端粒酶似能“延年益寿”,但不能使细胞长生不老。Kiyone等报道,使人上皮细胞永生化,既要引入端粒酶,还要使Rb和p16INK4等抑癌基因失活。可见有端粒酶活性只是人类体细胞长生不老的条件之一,如使其永生化,还应辅以其他条件(端粒酶的医学应用前景与局限性,童坦君,张宗玉,中华医学杂志,2003)。

细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控假说认为,导致细胞衰老或Haiflick极限的根本原因是端粒DNA和核糖体DNA总拷贝数决定的,也就是说,在一个衰老的细胞中,端粒不缩短,核糖体DNA的拷贝数必会进一步减少,反之亦然。例如,有一种寿命很长的蝙蝠,端粒缩短不明显,但它体细胞衰老过程核糖体DNA的拷贝数必会不断丢失。人成年到老年的心肌细胞端粒缩短也不明显,但核糖体DNA的拷贝数必会不断丢失。人成纤维细胞在传代过程,核糖体DNA拷贝数几乎不变或略有增加,但端粒必会不断缩短。小鼠骨髓细胞核糖体DNA拷贝数几乎不变或略有增加,但端粒必会不断缩短。

如果将不能再传代的人成纤维细胞或小鼠骨髓细胞端粒延长,又会再传代,但传代次数是有限的,即使保持端粒不缩短,也会停止传代并死亡,例如,2015年,斯坦福大学的科学家将经化学修饰过的人端粒酶信使核糖核酸(hTERT mRNA)递送到成纤维细胞瞬间延伸端粒,即使多次延伸端粒,保持恒定的较长的端粒,最多只能再传代28次,然后成纤维细胞就会死亡。按照《细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控假说》认为,这些人为保持长端粒的成纤维细胞不能继续分裂的原因,是核糖体DNA拷贝数减少到了一定水平。

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在《Science重磅!揭开衰老之谜背后的关键机制》这篇论文[1],说同一基因的酿酒酵母在同一环境表现两种衰老模式与不同的细胞器故障有关:模式1核仁衰退,核仁rDNA丧失沉默而高表达,但线粒体正常。模式2线粒体衰退,但核仁正常。

笔者认为,模式1端粒没缩短或缩短少,但rDNA缩短太多,端粒没缩短导致sir2不足,使rDNA丧失沉默高表达。而rDNA高表达要消耗占80%能量ATP,所以线粒体只能保持不变以,但染色体上的总蛋白合成肯定下降,因为ATP都用于rDNA转录了,反而合成蛋白质缺乏ATP。模式2端粒缩短,但rDNA缩短少或没缩短,端粒缩短会释放sir2和sir4,其中sir2沉默rDNA,sir4沉默线粒体,所以核仁不变,但线粒体衰退,但染色体上的总蛋白合成肯定下降。所以模式1和2的共同之处是总蛋白质合成下降。

综上所述笔者认为,模式1和模式2都是细胞核问题,而与线粒体无关。证明方法:模式2换上正常的线粒体,如果正常的线粒体也会衰退,就可以确定模式1和模式2都是细胞核出了问题。

原创:黄必录

【参考文献】

[1]Yang Li,et al.A programmable fate decision landscape underlies single-cell aging in yeast[J].Science,2020,369(6501):325-329.

DOI: 10.1126/science.aax9552