08 / 02 / 2021

首先,肿瘤细胞(或癌细胞)是由正常体细胞因少数基因突变产生的,和正常细胞差异性很微小,免疫系统很难区别是正常细胞还是肿瘤细胞。其实,一个人体内的肿瘤细胞与正常细胞的基因差异性,比人与人之间的基因差异性还要小,因此,癌症通常是不会传染的。

胎儿和胎盘对于孕育它的母亲来说,是属于异体成份,按道理,母亲的免疫系统应该会对胎儿和胎盘发动猛烈攻击,然而实际上母亲的免疫系统对胎儿和胎盘的组织细胞几乎不会发生免疫排斥反应。这是因为胎儿和胎盘的组织细胞如果会被母亲的免疫系统攻击,就无法繁衍后代了,为此,为了避免被母亲的免疫系统攻击,顺利完成十月怀胎,胎儿和胎盘的组织细胞必须想办法让母亲的免疫系统认不出来。

免疫系统对肿瘤细胞来说也是相对包容的,不会或只发生轻微的排斥反应,所以才会让肿瘤有机会不断增殖和向全身转移。实际上,肿瘤细胞躲避免疫系统的策略,也是继承和发扬了胎儿和胎盘的组织细胞避免母亲免疫系统攻击的策略,因为肿瘤细胞的基因表达谱与胎儿细胞的基因表达谱是相差无几的,因此,肿瘤细胞相当于返老还童的年龄逆转到胎儿时期的细胞。例如,胎儿的肝细胞会表达甲胎蛋白基因,合成甲胎蛋白,出生后到成年人和老年人,肝细胞几乎不再合成甲胎蛋白。一旦成年人或老年人肝细胞发生癌变,产生肝癌,又会恢复表达甲胎蛋白基因,合成甲胎蛋白。

虽然免疫系统也能够对肿瘤细胞产生一定的免疫反应,但肿瘤仍然分为“冷肿瘤”和“热肿瘤”,免疫系统能够发现和攻击热肿瘤,但对于冷肿瘤却无动于衷。那么,免疫系统为什么没办法发现就在眼前的冷肿瘤?

免疫系统有一个敌我识别功能,通过细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)来分辨“自己人”和“敌人”,自己突变的细胞和异己的正常或异常细胞都是属于敌人,因此,MCH的作用就相当于身份证。

虽然癌细胞来源于自身的细胞,但是癌细胞基因发生了突变,会形成独特的新抗原,这些新抗原会被递呈和结合到MCH上呈现在细胞表面,使身份证发生改变,从而使免疫系统中的DC细胞、巨噬细胞、T细胞都可以进行识别,这样就可以杀死癌细胞。

但是,很多抗原是存在细胞内,这需要把它转移到细胞表面,否则免疫系统无法发现新的特异性抗原。将细胞内的抗原转移到细胞表面的过程称“抗原递呈”,如果抗原递呈过程任何环节被破坏,肿瘤的新抗原就不能被挂到细胞表面,也就不能被免疫系统识别了,因此,肿瘤细胞就获得了隐身功能,成了冷肿瘤。

肽组装复合体(PLC)的装置位于内质网上,能将细胞内蛋白质抗原降解成的小蛋白片段(即肽)进行处理,然后转移到细胞膜上与MHC结合,这就是抗原递呈展示的过程。

来自德州大学安德森癌症中心的华人科学家杨柳青团队发现,在小鼠的三阴乳腺癌组织会高表达一种长非编码RNA——LINK-A,LINK-A会破坏PLC,使抗原无法递呈和展示,这就是能够产生隐身的冷肿瘤的原因之一。相关研究发表在著名学术期刊《自然免疫学》上(参考文献:Qingsong Hu et al. Oncogenic lncRNA downregulates cancer cell antigen presentation and intrinsic tumor suppression. Nature Immunology, 2019, Doi.org/10.1038/s41590-019-0400-7 )。

DUX4基因的蛋白是一种转录因子,该基因只在胚胎早期表达,而在成人的体细胞中则保持沉默的。如果因基因突变导致成年人肌肉细胞再表达DUX4基因,就会患上一种罕见的称为面肩肱型肌营养不良症(FSHD)的遗传病。最近发表于《细胞》子刊的论文说,美国Fred Hutchinson癌症研究中心的Robert Bradley博士等人发现,DUX4表达水平高时,MHC-I水平降低。“DUX4阻止了MHC呈递抗原,于是癌细胞在免疫系统面前‘隐身’了(参考文献:Guo-Liang Chew et al., (2019) DUX4 Suppresses MHC Class I to Promote Cancer Immune Evasion and Resistance to Checkpoint Blockade. Development Cell. DOI: 10.1016/j.devcel.2019.06.011;New research identifies gene that hides cancer cells from immunotherapy. Retrieved Jul 24, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-07/fhcr-nri071119.php)。

天津医科大学科学家在《自然进展》杂志上发表了新研究结果。他们发现,癌细胞竟然能够通过一种蛋白SND1“劫持”主要组织相容性复合物1类分子(MHC-1),主动降解MHC-1类分子,难怪T细胞识别不出癌细胞。这使得CD8+T细胞识别癌细胞的能力下降,并最终让癌细胞逃离免疫系统的追杀[https://advances.sciencemag.org/content/6/22/eaba5412]。

发表在《自然》上的一篇来自纽约大学和加州大学旧金山分校团队的研究,又发现了“癌中之王”胰腺癌的一招狠棋:胰腺癌细胞竟然可以通过自噬,清除掉自身表面的MHC-I类抗原,从而让免疫细胞难以下手[Yamamoto K, Venida A, Yano J, et al. Autophagy promotes immune evasion of pancreatic cancer by degrading MHC-I [J]. Nature, 2020.]!

加州大学旧金山分校Matthew H. Spitzer领衔的研究团队,在著名期刊《自然·医学》上发表的研究成果表明[.Allen B M, Hiam K J, Burnett C E, et al. Systemic dysfunction and plasticity of the immune macroenvironment in cancer models[J]. Nature Medicine, 2020: 1-10.]:肿瘤对免疫的破坏能力不局限于肿瘤微环境本身,癌细胞产生的IL-1α和G-CSF,经外周血循环,抑制了全身免疫反应。不过这种全身性的免疫压制,可以通过手术切除肿瘤实现逆转。

发表在《自然》子刊《自然·癌症》成果,一个名叫PAK4的丝氨酸/苏氨酸激酶。肿瘤阻止T细胞进入,PAK4干系重大。只要清除肿瘤的PAK4,T细胞就可以大举进入肿瘤,之前那些PD-1抑制剂久攻不下的肿瘤,也能被消灭[Gabriel Abril-Rodriguez, Davis Y. Torrejon, Wei Liu, et al. PAK4 inhibition improves PD-1 blockade immunotherapy[J]. Nature cancer, 2019.]。

NK细胞的基本功能就是——消灭具有主要组织相容性复合物(MHC;也称为人白细胞抗原(HLA))的 I 类分子的表达减少或缺失的细胞,即MHC-I 类分子正常,KIR表达正常,NK细胞就不工作;MHC-I 类分子下调,KIR表达降低,NK细胞可以杀伤。对于正常的细胞而言,他们表达足够量的MHC-I 类分子,就会降低NK细胞的活性,从而避免自己被误杀。但是癌细胞选择降低,无法抑制NK细胞就会被杀灭。癌细胞在生长发展的早期,大部分情况下都会选择降低MHC-I 类分子的表达,从而避开免疫系统的监视,然而,这种调节会激活NK细胞——让NK细胞在早期就发现并清除掉癌细胞。

冷肿瘤病人在不同癌症类型占40%-70%以上。免疫检查点疗法如PD-1抑制剂对冷肿瘤却无能为力。导致冷肿瘤的另一个原因是免疫系统的先天缺陷。2019年9月4日,国际医学期刊JAMA的新子刊–JAMA Network Open在线发表了加拿大卡尔加里大学Edwin Wang教授团队,深圳大学李坚强教授团队和明仲教授团队合作的题为Association of Germline Variants in Natural Killer Cells with Tumor Immune Microenvironment Subtypes, Tumor-infiltrating Lymphocytes, Immunotherapy Response, Clinical Outcomes, and Cancer Risk的研究,他们发现,NK细胞因为从父母遗传下来或父母正常但生殖细胞突变。携带NK细胞先天基因缺陷的癌症病人高达40%-70%,说明先天缺陷是导致癌症的主因(衰老是导致癌症的后天主因)。人体内除了NK细胞外,还有20多种免疫细胞。他们经常组成一个免疫军团协调作战,但很多冷肿瘤病人的NK细胞具有较多的先天缺陷基因,其中60%的先天缺陷基因是NK细胞的专一受体。患者的NK细胞携带先天缺陷基因越多,免疫军团细胞在肿瘤中的数量就越少,推测健康的NK细胞可能会招募其它免疫细胞进入肿瘤从而形成热肿瘤。进一步实验表明,当小鼠的NK细胞被清除以后,免疫细胞军团就不能进入肿瘤从而形成冷肿瘤。

虽然各种致癌物质会引起基因突变,使正常细胞变成癌细胞,但是,引起癌症的根本原因不是各种致癌物,因为年轻人和中老年人都有癌细胞,但年轻人通常没问题。其实早在1998年,我在燕京医学通讯的《衰老的机理意义及治疗》的文章第1064页就指出,导致癌症的主要原因是免疫系统的衰老。

邓迪大学的Thea Newman教授课题组和赫瑞瓦特大学、爱丁堡大学、法国Curie学院的科学家们合作也证明,癌症发生率随着年龄增长而上升的背后更大的原因并不是基因突变,关键在于衰退的免疫系统!研究论文于2018年2月5日发表在《PNAS》期刊上。

2019年8月发表在《科学美国人》的论文:科罗拉多大学癌症中心的基础科学副主任James DeGregori博士和莫菲特癌症中心的Robert Gatenby博士在一组年轻小鼠和一组老年小鼠的骨髓干细胞中制造了同样的致癌突变。研究结果发现,突变细胞在老年小鼠中发生增殖,而在年轻小鼠中则没有。我认为这个结果是因年轻小鼠的免疫系统足够强大,而与体内细胞之间微环境变化关系不大,因为免疫缺陷者即使年轻人和儿童也会患骨髓干细胞癌(白血病)。

综上所述,如果能恢复或增强肿瘤细胞的抗原递呈能力和T细胞与NK细胞活力,就有可能治愈癌症。如果能让免疫系统返老还童,就能根治癌症。-原创:黄必录